國食藥監(jiān)辦[2007]504號 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 　　為貫徹《國務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管工作的通知》精神，加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝和處方變更的監(jiān)管，進(jìn)一步提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，國家局決定開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作。現(xiàn)將《注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案》印發(fā)你們，并就有關(guān)事項通知如下： 　　一、注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查的重點是大容量注射劑和其他靜脈給藥注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方。各省局應(yīng)在2007年底前完成大容量注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作并上報工作情況；2008年6月底前完成并上報其他靜脈給藥注射劑類藥品的核查工作；其他類藥品的核查工作，由各省局根據(jù)轄區(qū)內(nèi)的實際情況做出安排，核查工作進(jìn)展及完成情況應(yīng)及時匯總并上報國家局。 　　二、各省局應(yīng)做好注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查的宣傳工作，加強(qiáng)與藥品生產(chǎn)企業(yè)的溝通，動員生產(chǎn)企業(yè)配合做好注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方的核查工作。 　　各省局在注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作中，可參照“部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種及其風(fēng)險因素”（附件1）、“部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單”（附件2）以及“部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單”（附件3），對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的注射劑類藥品進(jìn)行風(fēng)險評估。根據(jù)評估的風(fēng)險程度，分清輕重緩急，有重點地開展核查工作。藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作可與藥品再注冊工作結(jié)合進(jìn)行。 　　三、藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全第一責(zé)任人，必須對所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)，必須按照要求如實申報注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方情況。凡隱瞞事實，不如實申報生產(chǎn)工藝和處方，或者改變生產(chǎn)工藝和處方仍不按規(guī)定提交藥品注冊補(bǔ)充申請的，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)要堅決查處。 　　在此次核查工作中，對藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過充分的研究和驗證而改變藥品生產(chǎn)工藝和處方，且產(chǎn)品質(zhì)量能夠得到保證的品種，各省局應(yīng)要求生產(chǎn)企業(yè)按照相關(guān)規(guī)定提交藥品注冊補(bǔ)充申請。藥品審評部門應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時限內(nèi)完成技術(shù)審評工作。 　　四、各省局應(yīng)高度重視注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，充分認(rèn)識開展核查工作對降低藥品安全風(fēng)險確保人民用藥安全的重要意義，充分認(rèn)識核查工作的緊迫性、復(fù)雜性和長期性，要切實加強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)，落實責(zé)任，制定切實可行的實施方案，確定牽頭部門，按照實事求是的原則做好注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方的核查工作。 　　國家局將對核查工作進(jìn)行督查。各省局在開展核查工作中有何問題，請及時與國家局藥品安全監(jiān)管司聯(lián)系。 　　附件：1．部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種及其風(fēng)險因素 　　　　　2．部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單 　　　　　3．部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單 　　　　　4．注射劑類藥品工藝和處方核查工作匯總報表 　　　　　5．化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 　　　　　6．中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　國家食品藥品監(jiān)督管理局 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○七年八月十日 　　　　　　　　　　 注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案 　　為進(jìn)一步規(guī)范注射劑類藥品生產(chǎn)秩序，解決藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照注冊申報的工藝和處方生產(chǎn)、變更工藝和處方不按規(guī)定研究和申報的問題，國家局決定開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，并制定本工作方案。 　　一、工作目標(biāo) 　　通過開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，進(jìn)一步規(guī)范企業(yè)改變工藝和處方的研究和申報行為，排除注射劑類藥品質(zhì)量安全隱患，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，防止嚴(yán)重質(zhì)量事故的發(fā)生。 　　藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格按照注冊申報的生產(chǎn)工藝、處方和GMP要求組織生產(chǎn)，改變工藝和處方必須按規(guī)定進(jìn)行研究并依法申報。 　　二、組織實施 　　（一）國家局統(tǒng)一組織對注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，制定技術(shù)要求，組織修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，組織對重點高風(fēng)險品種進(jìn)行抽驗和現(xiàn)場檢查。 　　（二）各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)注射劑類藥品品種的工藝和處方核查工作，按照國家局統(tǒng)一部署，組織實施企業(yè)申報、按照品種的處理原則分類處理、匯總上報、督促企業(yè)整改等工作。 　　（三）各省局應(yīng)當(dāng)對轄區(qū)內(nèi)注射劑類藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量評價和風(fēng)險評估，應(yīng)當(dāng)依據(jù)風(fēng)險程度評估結(jié)果，分輕重緩急，對生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在的問題予以糾正和處理。 　　（四）工作步驟： 　　各省局根據(jù)本轄區(qū)內(nèi)注射劑類藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量，產(chǎn)品品種種類及生產(chǎn)情況，進(jìn)行全面調(diào)查摸底，可按以下方法開展核查工作: 　　1．申報登記：省局組織轄區(qū)內(nèi)企業(yè)對所生產(chǎn)的注射劑品種進(jìn)行申報，要求生產(chǎn)企業(yè)如實提供每個品種的實際生產(chǎn)工藝和處方、原注冊申報的工藝和處方、所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明變更理由并提交依據(jù)或驗證資料。 　　對企業(yè)現(xiàn)在不生產(chǎn)的品種，可暫不進(jìn)行核查，如企業(yè)擬恢復(fù)生產(chǎn)，必須提出申請并進(jìn)行工藝核查。 　　2．分類處理：各省局對企業(yè)上報的資料進(jìn)行審查，按照國家局制定的技術(shù)要求進(jìn)行分類，必要時應(yīng)對申報企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場核查和產(chǎn)品抽樣檢驗。如藥品生產(chǎn)企業(yè)無法提供原注冊申報工藝和處方的，應(yīng)以審批檔案作為核查依據(jù)；亦可要求藥品生產(chǎn)企業(yè)提供現(xiàn)行生產(chǎn)工藝和處方，并提交與通用工藝和處方或者其他企業(yè)同品種進(jìn)行對比的研究資料。 　　3．建立檔案：各省局應(yīng)建立藥品生產(chǎn)工藝及處方等資料檔案，作為日常監(jiān)管、現(xiàn)場核查及企業(yè)變更的依據(jù)。 　　4．匯總報告：各省局應(yīng)及時將階段性開展生產(chǎn)工藝和處方核查工作情況、存在的問題及處理結(jié)果進(jìn)行匯總并上報國家局。 　　三、處理原則 　　（一）經(jīng)過核查，企業(yè)按原注冊申報的工藝和處方生產(chǎn)，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，可以繼續(xù)生產(chǎn)； 　　（二）企業(yè)經(jīng)充分研究和驗證后改變工藝和處方，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，必須按要求限時進(jìn)行申報，視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)； 　　（三）企業(yè)未經(jīng)充分研究和驗證，擅自改變工藝和處方，并存在質(zhì)量隱患的，必須責(zé)令其停止生產(chǎn)。 　　除上述情況外，對工藝不成熟、處方和劑型不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn)，也要視情況采取相應(yīng)處理措施。對工藝、處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)的，責(zé)令限期建立完善相應(yīng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并申報修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。 　　四、相關(guān)要求 　　開展對注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作任務(wù)重、政策性強(qiáng)、技術(shù)難度高，各省局要充分認(rèn)識作好該項工作的重要意義，加強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)，充分做好藥品生產(chǎn)企業(yè)的宣傳動員工作，組織制定嚴(yán)密實施方案，明確分工，落實責(zé)任，切實完成好工藝核查工作，堅決消除注射劑類藥品安全隱患。 附件1： 部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種及其風(fēng)險因素 品種 風(fēng)險因素 高風(fēng)險品種 氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液 本品應(yīng)用人群較廣。該類化合物的穩(wěn)定性存在差異，易與輔料及溶質(zhì)發(fā)生相互作用，無菌保證水平低。 胸腺肽氯化鈉注射液 本品適應(yīng)癥使用范圍較為廣泛。 本品為大輸液，活性成分對熱不穩(wěn)定未對滅菌工藝進(jìn)行充分驗證。缺少對病毒滅活工藝的充分驗證。 原劑型和本品均未進(jìn)行過規(guī)范的臨床研究，安全性和有效性信息不充分。 骨肽氯化鈉注射液 （骨肽、復(fù)方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射劑也存在部分同樣問題） 本品適應(yīng)癥使用范圍較為廣泛。 本品成分復(fù)雜，活性成分尚不完全明確，質(zhì)量控制缺乏針對性；未對滅菌工藝進(jìn)行充分驗證。缺少對病毒滅活工藝的充分驗證。 原劑型和本品均未進(jìn)行過規(guī)范的臨床研究，安全性和有效性信息不充分。 注射用牛肺表面活性劑 本品為生化藥，病毒滅活問題是風(fēng)險主要原因。 大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 大蒜素分子結(jié)構(gòu)中含有二硫鍵，本身不穩(wěn)定，加熱滅菌會更加不穩(wěn)定，本注射劑中的降解產(chǎn)物無控制方法。 大蒜素在水中幾乎不溶，故制成注射劑時需加入一定量的助溶劑。 穿琥寧注射液，穿琥寧氯化鈉注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 穿琥寧在水溶液中加熱會導(dǎo)致主成分降解，含量降低對有效性帶來影響，雜質(zhì)增加又會對安全性帶來影響。 在生產(chǎn)過程中，為了降低有關(guān)物質(zhì)的含量，加入一些穩(wěn)定劑或者犧牲滅菌條件確保理化指標(biāo)合格，則會帶來安全性影響及無菌安全問題。 穿琥寧注射液為地標(biāo)品種，未進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性存在隱患。依據(jù)此品種改劑型的品種也存在同樣的研究基礎(chǔ)不扎實的問題。 炎琥寧注射劑，炎琥寧氯化鈉注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 炎琥寧在水溶液中加熱會導(dǎo)致主成分降解，含量降低對有效性帶來影響，雜質(zhì)增加又會對安全性帶來影響。 在生產(chǎn)過程中，為了降低有關(guān)物質(zhì)的含量，加入一些穩(wěn)定劑或者犧牲滅菌條件確保理化指標(biāo)合格，則會帶來安全性影響及無菌安全問題。 注射用炎琥寧為地標(biāo)品種，未進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性存在隱患。依據(jù)地標(biāo)品種改劑型的品種也存在同樣的研究基礎(chǔ)不扎實的問題。 莪術(shù)油注射液，莪術(shù)油葡萄糖注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 莪術(shù)油從中藥提取得到，主要成分莪術(shù)醇含量68%以上，30%成分不明確，質(zhì)量（特別是有關(guān)物質(zhì)）控制困難，引發(fā)安全性擔(dān)憂。 處方中加入吐溫80增溶，對用于小兒病毒型肺炎適應(yīng)癥，獲益風(fēng)險比較低。 莪術(shù)油注射液及莪術(shù)油葡萄糖注射液均為地標(biāo)升國標(biāo)品種，未進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性均存在隱患。 利福霉素鈉注射液，利福霉素鈉氯化鈉注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 利福霉素鈉注射劑型國外有上市，但是否為水針劑尚不能確定。利福霉素鈉不穩(wěn)定，易氧化，注射液處方中加入抗氧劑，本身就可能引發(fā)安全性問題；且滅菌加熱過程中更易分解。 利福平注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 利福平水溶性不好，制劑過程中加入氫氧化鈉成鹽，加入抗氧劑、穩(wěn)定劑和助溶劑，本身就可能引發(fā)安全性問題，且本身不穩(wěn)定易降解；且滅菌加熱過程中更易分解。 細(xì)辛腦注射液，注射用細(xì)辛腦 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 細(xì)辛腦難溶于水，在處方中需要加入大量的助溶劑，如吐溫－80、丙二醇等。 細(xì)辛腦的主要降解產(chǎn)物為β－細(xì)辛腦，該降解產(chǎn)物在注射液的配制、滅菌以及放置過程中可能含量有所增加，對此雜質(zhì)的安全性研究目前尚不清楚；由于主藥的穩(wěn)定性，滅菌溫度可能難以達(dá)到要求。 本品種為地標(biāo)升國標(biāo)品種，未進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性均存在隱患。 復(fù)方甘草酸單銨S葡萄糖注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 本品中的甘草酸單銨成分復(fù)雜，雜質(zhì)含量較高，對主要雜質(zhì)缺乏安全性方面的研究； 本品中的主要成分之一鹽酸半胱氨酸對熱不穩(wěn)定，且分子結(jié)構(gòu)中含有伯胺基，可與葡萄糖的降解產(chǎn)物5－羥甲基糠醛發(fā)生Mailard反應(yīng)，Mailard反應(yīng)所得產(chǎn)物可能會引起安全性問題。 本品為地標(biāo)升國標(biāo)品種的改劑型產(chǎn)品，原劑型及本劑型均未進(jìn)行過規(guī)范的臨床試驗。 亮菌甲素氯化鈉注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 亮菌甲素在水中難溶，制劑中需要加入一定量的有機(jī)溶劑助溶，有機(jī)溶劑的質(zhì)量可能影響本品的安全性。 亮菌甲素屬內(nèi)酯類化合物，有文獻(xiàn)顯示，其在溶液狀態(tài)下易發(fā)生開環(huán)水解，水解速率和溶液pH值、溫度有關(guān)。 原劑型地標(biāo)產(chǎn)品和本品均未進(jìn)行過規(guī)范的臨床研究。 較高風(fēng)險品種 氨基糖苷類抗生素氯化鈉注射液 本品應(yīng)用人群較廣。該類化合物的穩(wěn)定性存在差異，無菌保證水平低。 法莫替丁葡萄糖注射液，鹽酸多巴胺葡萄糖注射液，環(huán)磷腺苷葡萄糖注射液，環(huán)磷腺苷葡胺葡萄糖注射液，氨甲苯酸葡萄糖注射液，鹽酸精氨酸葡萄糖注射液鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液 主藥和葡萄糖配伍不穩(wěn)定，發(fā)生Mailard反應(yīng)；大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應(yīng)，生產(chǎn)過程中為降低有關(guān)物質(zhì)的含量，降低滅菌條件則可能帶來安全性隱患。 三磷酸胞苷二鈉氯化鈉注射液，三磷酸腺苷二鈉氯化鈉注射液 主藥容易降解，對熱不穩(wěn)定，滅菌溫度不能達(dá)到一般輸液劑的要求115℃ 30分鐘，無菌保證值低。 烏司他丁注射液 主藥對熱不穩(wěn)定，其注射液生產(chǎn)時采用無菌過濾罐裝的生產(chǎn)工藝，未采用終端滅菌工藝。主藥系以人尿為原材料制備，原材料來源難以控制，存在病毒污染的可能性。 一般風(fēng)險品種 維生素C葡萄糖注射液，維生素C氯化鈉注射液 主藥熱不穩(wěn)定，生產(chǎn)過程中為達(dá)到產(chǎn)品的質(zhì)量要求，其滅菌溫度無法達(dá)到滅菌要求。應(yīng)用人群較廣泛 氨基糖苷類抗生素小水針 應(yīng)用較廣，該類化合物的穩(wěn)定性存在差異，無菌保證水平低 注射用呋布西林鈉 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定很早，質(zhì)量要求較低，雜質(zhì)含量很高。 硫酸特布他林注射劑 早期批準(zhǔn)的批準(zhǔn)未進(jìn)行雜質(zhì)控制。 烏司他丁粉針 主藥系以人尿為原材料制備，原材料來源難以控制，存在病毒污染的可能性。 附件2： 部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單序號 批準(zhǔn)文號 品名 高風(fēng)險品種 1 國藥準(zhǔn)字Z20043113 魚腥草注射液 2 國藥準(zhǔn)字Z20043470 魚腥草注射液 3 國藥準(zhǔn)字Z20043473 魚腥草注射液 4 國藥準(zhǔn)字Z20054965 魚腥草注射液 5 國藥準(zhǔn)字Z20033183 清開靈注射液 6 國藥準(zhǔn)字Z20033285 魚腥草注射液 7 國藥準(zhǔn)字Z20055005 茵梔黃注射液 8 國藥準(zhǔn)字Z20033282 香丹注射液 9 國藥準(zhǔn)字Z20043727 香丹注射液 10 國藥準(zhǔn)字Z20043741 香丹注射液 11 國藥準(zhǔn)字Z20044304 香丹注射液 12 國藥準(zhǔn)字Z20063395 香丹注射液 13 國藥準(zhǔn)字Z20063426 腫節(jié)風(fēng)注射液 14 國藥準(zhǔn)字Z20053303 參麥注射液 15 國藥準(zhǔn)字Z20044247 鴉膽子油乳注射液 16 國藥準(zhǔn)字Z20054284 黃芪注射液 17 國藥準(zhǔn)字Z20054288 血塞通注射液 18 國藥準(zhǔn)字Z20030106 注射用清開靈(凍干) 19 國藥準(zhǔn)字Z20043425 注射用雙黃連 20 國藥準(zhǔn)字Z20043854 注射用雙黃連 21 國藥準(zhǔn)字Z20050287 痛安注射液 22 國藥準(zhǔn)字Z20050274 魚金注射液 23 國藥準(zhǔn)字Z20043172 生脈注射液 24 國藥準(zhǔn)字Z20044178 生脈注射液 25 國藥準(zhǔn)字Z20053993 生脈注射液 26 國藥準(zhǔn)字Z20043116 參附注射液 27 國藥準(zhǔn)字Z20043117 參附注射液 28 國藥準(zhǔn)字Z20043103 血塞通注射液 29 國藥準(zhǔn)字Z20063577 血塞通注射液 30 國藥準(zhǔn)字Z20063578 血塞通注射液 31 國藥準(zhǔn)字Z20044484 魚腥草注射液 32 國藥準(zhǔn)字Z20054838 魚腥草注射液 33 國藥準(zhǔn)字Z20054839 魚腥草注射液 34 國藥準(zhǔn)字Z20044397 柴胡注射液 35 國藥準(zhǔn)字Z20063665 柴胡注射液 36 國藥準(zhǔn)字Z20030054 痰熱清注射液 37 國藥準(zhǔn)字Z20044133 丹參注射液 38 國藥準(zhǔn)字Z20054048 紅花注射液 39 國藥準(zhǔn)字Z20063433 注射用雙黃連 40 國藥準(zhǔn)字Z20040033 血必凈注射液 41 國藥準(zhǔn)字Z20063295 蓮必治注射液 42 國藥準(zhǔn)字Z20043105 魚腥草注射液 43 國藥準(zhǔn)字Z20043107 魚腥草注射液 44 國藥準(zhǔn)字Z20044282 魚腥草注射液 45 國藥準(zhǔn)字Z20044485 雙黃連注射液 46 國藥準(zhǔn)字Z20055309 雙黃連注射液 較高風(fēng)險品種 47 國藥準(zhǔn)字Z20044250 復(fù)方風(fēng)濕寧注射液 48 國藥準(zhǔn)字Z20033136 苦參堿注射液49 國藥準(zhǔn)字Z20053907 注射用燈盞花素 50 國藥準(zhǔn)字Z20063405 注射用燈盞花素 51 國藥準(zhǔn)字Z20050217 熱毒寧注射液 52 國藥準(zhǔn)字Z20043712 穿心蓮注射液 53 國藥準(zhǔn)字Z20060361 大株紅景天注射液 54 國藥準(zhǔn)字Z20060362 大株紅景天注射液 55 國藥準(zhǔn)字Z20040111 元秦止痛注射液 56 國藥準(zhǔn)字Z20033225 燈盞花素注射液 57 國藥準(zhǔn)字Z20040110 腎康注射液 58 國藥準(zhǔn)字Z20050247 注射用丹參多酚酸鹽 59 國藥準(zhǔn)字Z20050248 注射用丹參多酚酸鹽 60 國藥準(zhǔn)字Z20050249 注射用丹參多酚酸鹽 61 國藥準(zhǔn)字Z20043651 板藍(lán)根注射液 62 國藥準(zhǔn)字Z20040086 注射用黃芪多糖 63 國藥準(zhǔn)字Z20020007 川參通注射液 64 國藥準(zhǔn)字Z20050146 注射用紅花黃色素 65 國藥準(zhǔn)字Z20050582 紅花黃色素氯化鈉注射液 66 國藥準(zhǔn)字Z20050594 注射用紅花黃色素 一般風(fēng)險品種 67 國藥準(zhǔn)字Z20044396 黃藤素注射液 68 國藥準(zhǔn)字Z20060463 注射用益氣復(fù)脈（凍干） 69 國藥準(zhǔn)字Z20064389 銀黃注射液 70 國藥準(zhǔn)字Z20063652 驅(qū)蟲斑鳩菊注射液 附件3： 部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單 （按2006年報告數(shù)降序排列） 化學(xué)藥品 24.胸腺肽注射劑 1.頭孢曲松注射劑 25.利多卡因注射劑 2.青霉素注射劑 26.莪術(shù)油注射劑 3.克林霉素注射劑 27.阿昔洛韋注射劑 4.左氧氟沙星注射劑 28.阿米卡星注射劑 5.頭孢噻肟鈉注射劑 29.慶大霉素注射劑 6.頭孢派酮鈉舒巴坦鈉注射劑 30.氟羅沙星注射劑 7.阿奇霉素注射劑 31.利巴韋林注射劑 8.加替沙星注射劑 32.炎琥寧注射劑 9.頭孢拉定注射劑 33.復(fù)方氨林巴比妥注射劑 10.頭孢哌酮注射劑 34.奧沙利鉑注射劑 11.頭孢唑林鈉注射劑 35.葛根素注射劑 12.穿琥寧注射劑 36.甲硝唑注射劑 13.頭孢呋辛注射劑 37.甲氨喋呤注射劑 14.多西他賽注射劑 38.磷霉素注射劑 15.復(fù)方氨基酸注射劑 39.環(huán)丙沙星注射劑 16.維生素K1注射劑 40.順鉑注射劑 17.頭孢他啶注射劑 41.美洛西林注射劑 18.硫普羅寧注射劑 42.復(fù)方氨基比林注射劑 19.右旋糖酐40注射劑 43.碘普羅胺注射劑 20.氨芐西林注射劑 44.甘露醇注射劑 21.林可霉素注射劑 45.環(huán)磷酰胺注射劑 22.氧氟沙星注射劑 46.洛美沙星注射劑 23.紫杉醇注射劑 47.細(xì)辛腦注射劑 48.碘海醇注射劑 9.丹參注射劑 49.阿洛西林注射劑 10.血塞通注射劑 50.阿莫西林注射劑 11.燈盞細(xì)辛注射劑 51.哌拉西林鈉他唑巴坦鈉注射劑 12.復(fù)方丹參注射劑 52.氨芐西林鈉舒巴坦鈉注射劑 13.蓮必治注射劑 53.丙泊酚注射劑 14.燈盞花素注射劑 54.甲氧氯普胺注射劑 15.生脈注射劑 55.骨肽注射劑 16.舒血寧注射劑 中藥 17.茵梔黃注射劑 1.雙黃連注射劑 18.苦碟子注射劑 2.魚腥草注射劑 19.紅花注射劑 3.清開靈注射劑 20.丹參注射劑 4.刺五加注射劑 21.丹香冠心注射劑 5.參麥注射劑 22.血栓通注射劑 6.脈絡(luò)寧注射劑 23.柴胡注射劑 7.香丹注射劑 24.丹紅注射劑 8.黃芪注射劑 25.痰熱清注射劑 附件4 ＿＿＿省、自治區(qū)、直轄市注射劑類藥品工藝和處方核查工作匯總報表 序號 企業(yè)名稱 藥品名稱 規(guī)格 批準(zhǔn)文號 風(fēng)險評估 生產(chǎn)狀況 工藝變更 處方變更 現(xiàn)場核查 檢驗結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)情況 處理結(jié)果 存在問題 變更項目 變更理由 研究驗證 變更項目 變更理由 研究驗證 注：填表說明另見 （省局加蓋公章處） 年 月 日 　填表說明 　　1．本表由省局分別于2007年底和2008年6月底匯總當(dāng)期完成核查品種進(jìn)行填報。 　　2．請使用EXCEL軟件填寫，行高列寬可調(diào)，但項目不可改動。請登錄國家局專網(wǎng)（網(wǎng)址：10.64.1.1，“表單下載區(qū)”）下載電子表格。 　　3．“規(guī)格”項目可簡略填寫。 　　4．“風(fēng)險評估”項目根據(jù)對品種的風(fēng)險程度評估結(jié)果，填寫“高風(fēng)險”、“較高風(fēng)險”、“一般風(fēng)險”。 　　5．“生產(chǎn)狀況”項目填寫“正常生產(chǎn)”、“停產(chǎn)”、“未生產(chǎn)”。 　　6．“工藝變更”、“處方變更”項下各項，若自藥品注冊審批部門注冊或者同意變更工藝以來未發(fā)生變更的，則空填。 　　7．“變更項目”簡要填寫變更的具體項目，如“滅菌工藝”、“提取溶媒”、“輔料用量”等。 　　8．“研究驗證”項目根據(jù)企業(yè)為變更所進(jìn)行的研究和驗證工作充分與否，填寫“充分”或“不充分”、“未進(jìn)行”。 　　9．“檢驗結(jié)果”項目，若進(jìn)行了抽驗，根據(jù)檢驗結(jié)果填寫“符合規(guī)定”或“不符合規(guī)定”，若未進(jìn)行抽驗則空填。 　　10．“現(xiàn)場核查”項目，若進(jìn)行了現(xiàn)場核查，根據(jù)核查結(jié)果，填寫“一致”或“不一致”，若未進(jìn)行現(xiàn)場核查則空填。 　　11．“標(biāo)準(zhǔn)情況”項目應(yīng)根據(jù)對工藝處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)情況的處理意見，簡要填寫。無問題則空填。 　　12．“處理結(jié)果”項目根據(jù)核查后處理情況，填寫“繼續(xù)生產(chǎn)”、“繼續(xù)生產(chǎn)，限期申報”、“責(zé)令停產(chǎn)”。 　　13．紙質(zhì)表格加蓋公章后報送藥品安全監(jiān)管司，生產(chǎn)監(jiān)督處聯(lián)系人：崔野宋。電話：010-88331022，1042。 　　14．務(wù)請同時報送電子表格，發(fā)送至電子信箱：anjs@sda.gov.cn。 附件5： 　　　　　　　　　　 化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 　　一、概述 　　依據(jù)《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)規(guī)定、《注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案》制定本要求。 　　化學(xué)藥品注射劑由于潛在的風(fēng)險度高，對其批準(zhǔn)后的處方工藝的變更應(yīng)更加重視，需要全面評估變更可能導(dǎo)致的對藥品質(zhì)量、安全性和有效性的影響。 　　化學(xué)藥品注射劑上市后的處方工藝變更一般包括但不局限于以下情形： 　　處方變更：包括變更輔料種類；變更輔料用量；變更輔料來源、型號或級別；變更原料藥來源。 　　工藝變更：包括變更藥品生產(chǎn)工藝；變更藥品生產(chǎn)設(shè)備；變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度。 　　這些變更可能因其影響程度不同，而對藥物的安全有效性和質(zhì)量情況產(chǎn)生不同的影響，因此需要根據(jù)變更的實際情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，以評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，從而保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量。 　　有關(guān)內(nèi)容可參考《化學(xué)藥品補(bǔ)充申請研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)指導(dǎo)原則。 　　二、處方變更相關(guān)研究的一般要求 　　（一）輔料種類變更 　　注射劑中的輔料可分為以下幾類：滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。 　　變更輔料種類包括增加、替換或刪除已批處方中的一種或幾種輔料。輔料種類的變更對藥物質(zhì)量、安全性和有效性通常會產(chǎn)生較大的影響，需要進(jìn)行較為全面的研究工作。 　　需要強(qiáng)調(diào)的是，輔料選用應(yīng)遵循以下基本原則：（1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料。（2）在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應(yīng)盡可能少。（3）應(yīng)盡可能采用常用的注射用輔料。 　　使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議等，有批準(zhǔn)文號的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號或進(jìn)口注冊證。 　　對于注射劑中有使用依據(jù)但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)的國產(chǎn)或進(jìn)口輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；且應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗研究。 　　對新開發(fā)輔料、首次應(yīng)用于注射途徑輔料，由于存在一定的安全性擔(dān)憂，應(yīng)按相關(guān)要求同時進(jìn)行輔料注冊，提供相應(yīng)的試驗和/或文獻(xiàn)資料，以保證該輔料使用的安全性。 　　（二）輔料用量變更 　　輔料用量的變更包括已批處方中一種或幾種輔料的用量增加或減少。如輔料用量增加，應(yīng)關(guān)注用量是否在合理的用量范圍。一般可結(jié)合已有制劑的人體用量情況進(jìn)行判斷，如超出常用范圍，則應(yīng)評估對產(chǎn)品安全性的影響。如輔料用量減少，應(yīng)關(guān)注其對產(chǎn)品質(zhì)量特別是產(chǎn)品的有效期等的影響。 　　輔料用量增加和減少均可能影響藥品的質(zhì)量或安全性，需要進(jìn)行較為全面的研究工作，證明變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和安全有效性不低于原批準(zhǔn)的要求。 　　（三）輔料來源、型號或級別變更 　　輔料來源的變更是指變更輔料的生產(chǎn)商。由于注射劑中所用輔料種類復(fù)雜，結(jié)構(gòu)差別和質(zhì)控差別較大，不同生產(chǎn)商的輔料的生產(chǎn)工藝、設(shè)備、質(zhì)控方法、環(huán)境均可能不同，輔料質(zhì)量可能存在差別，因此應(yīng)評估因生產(chǎn)商的不同是否導(dǎo)致輔料的型號、結(jié)構(gòu)、純度等質(zhì)量的變化。 　　不同型號、級別的注射劑輔料會有不同的理化性質(zhì)，與此相對應(yīng)的可能具有不同的質(zhì)量和安全性。 　　因此，輔料來源、型號或級別的變更仍可能需要進(jìn)行全面的質(zhì)量控制、安全性或有效性研究。 　　（四）原料藥來源變更 　　由于不同生產(chǎn)商生產(chǎn)同一原料藥的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境（溫度和濕度）、生產(chǎn)設(shè)備、技術(shù)人員情況等可能不同，由此均會對原料藥的質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此一般需要進(jìn)行比較全面的質(zhì)量控制驗證工作。 　　總之，已上市注射劑藥品處方變更的具體情形較為復(fù)雜，可能涉及到多個變更，也可能存在由一個變更導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更，需要生產(chǎn)企業(yè)深入分析變更的程度，進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，全面評估處方變更對藥品質(zhì)量的影響，進(jìn)而評估對產(chǎn)品安全有效性的影響。表1列出了已上市注射劑處方變更需要進(jìn)行的相關(guān)研究工作。